אסכרה (דיפתריה)

  • שם המחלה

    אסכרה / קרמת / דיפתריה / Diphtheria

  • סוגי החיסונים המכילים אנטיגן למחלה

    "החיסון המשושה" DTap-IPV+Hib+HBV (ילדים)/ "החיסון המחומש" DTap-IPV+Hib (ילדים)/ dTap (מבוגרים)/ DT (ילדים)/ dTap+IPV (ילדים)/ Td (מבוגרים)

  • תיאור המחלה

    דיפתריה הנה מחלה אקוטית (חריפה), הנגרמת כתוצאה מחשיפה לרעלן אשר מופרש מחיידק ה- Corynebacterium diphtheria1.

    החיידק הנו אירובי (חי בתנאי חמצן) מסוג גרם חיובי. הפרשת הרעלן נעשית כאשר החיידק עצמו נגוע בנגיף (בקטריופאג') הנושא מטען גנטי ליצירת הרעלן. רק חיידק כזה יכול להביא למחלה בדרגה חמורה1. החיידק שוהה באופן רגיל באזור הלוע העליון והעור. ישנם 3 תתי זנים של החיידק אשר רק אחד מהם גורם למחלה חריפה.

    הידבקות במחלה

    הידבקות במחלה נעשית בהעברה מאדם לאדם דרך דרכי הנשימה (עיטוש או שיעול מאדם חולה). ישנן גם הידבקויות המתרחשות בעקבות מגע של עור לעור מכיבים כתוצאה מהמחלה, אך אלו נדירות למדי1.

    זמן דגירת המחלה הנו 2-5 ימים בדרך כלל, והמחלה יכולה לכלול פגיעה בכל תא המפריש ריר.
    דיפתריה של האף הקדמי: אינה שונה בתסמיניה מהתקררות רגילה, אשר לעתים מלווה בנזלת דמית. מדובר במחלה קלה, וזאת עקב ספיגה מועטה של הרעלן באזור1.

    דיפתריה של הלוע: מרבית ההידבקויות הן של הלוע והשקדים, כאשר הידבקויות באזורים אלו מלוות בספיגה רבה של הרעלן באזור. התסמינים הראשונים הנם בחילה קלה, כאב גרון וחום נמוך. לאחר 2-3 ימים נוצרת שכבה לבנה על גבי השקדים. לרוב, בזמן הגעה לרופא, שכבה זו הנה בצבע ירוק-אפרפר או שחור במקרה שנוצר דימום באזור. ניסיון להסיר את השכבה יגרום לדימום. התרחבות ניכרת של השכבה יכולה לגרום להפרעות בנשימה1. בשלב זה המחלה בד"כ מסתיימת, אלא אם נספג הרבה רעלן באזור, ובמקרה כזה מתפתחת מחלה חריפה יותר אשר עלולה להסתיים במוות בתקופה של בין 6-10 ימים. חולים אשר פיתחו מחלה חריפה מפתחים נפיחות ואדמומיות באזור הצוואר. נפיחות זו גם מכונה "צוואר שור" 1.

    דיפתריה גרונית: סוג שעלול להתפתח לכדי דיפתריה של הלוע או לכלול אזור זה בלבד. התסמינים כוללים חום, צרידות ושיעול נבחני. מתפתחת שכבה אשר יכולה לגרום לחסימת אויר. מצב זה יכול להסתיים גם במוות1.

    דיפתריה של העור: בארה"ב, מחלה זו היתה נפוצה בקרב חסרי הבית. זיהומי עור נפוצים באזורים טרופיים והם כנראה הסיבה לחסינות הגבוהה שיש בקרב האוכלוסיה לחיידק זה. המחלה מתבטאת בפריחה או בכיבים עם גבולות ברורים ונחשבת למחלה קלה1.

    אוכלוסיה בסיכון כוללת בעיקר מאפייני עוני, צפיפות, חוסר היגיינה וטיפוח העור. התפרצויות דיפתריה המדווחות בעולם בארבעים השנים האחרונות פוגעות בעיקר באלכוהוליסטים כרונים14.

    אבחון המחלה

    אבחון המחלה נעשה על פי התסמינים בבדיקה קלינית. בדיקות מעבדה לזיהוי החיידק, לשם התאמת טיפול, נעשות ע"י לקיחת דגימות מהלוע והאף1.

    סיבוכים

    חומרת המחלה והסיבוכים שלה קשורים להתפשטות הרעלן והחיידק באזור האף והלוע. כאשר הרעלן נספג בגוף, יש לו השפעה על מערכות רבות הרחוקות מהאיבר בו נמצא החיידק. הסיבוכים הנפוצים הם דלקת בשריר הלב ודלקת בעצבים. דלקת בשריר הלב גורמת לחוסר תקינות בקצב הלב ויכולה להתרחש גם בשלב מוקדם של המחלה. סיבוך זה עלול לגרום לכשל לבבי. במידה ודלקת לבבית מתרחשת בשלב מוקדם של המחלה, היא לרוב קטלנית.

    דלקת בעצבים מתרחשת לרוב בעצבים מוטורים ובדרך כלל חולפת לחלוטין. שיתוק עשוי להתרחש לעתים בשבוע השלישי למחלה. שיתוק של עצב הראיה, סרעפת ועצבי גפיים מתרחש לרוב בשבוע הרביעי למחלה. דלקת ריאות משנית וכשל נשימתי עלולים להיגרם במצב שבו יש שיתוק של עצבי הסרעפת. דלקת אוזניים וקשיי נשימה קורים בעיקר בתינוקות1.

    שיעור התמותה מהמחלה עומד על בין 5-10%, כאשר המספר בילדים מתחת לגיל 5 או מבוגרים מעל 40 עומד על 20% 1.

  • שכיחות המחלה

    בשנת 1859 התפרצות מגפה גדולה של דיפתריה גבתה את חייהם של למעלה מ-10,000 בני אדם והפכה לגורם המוות העיקרי בקרב ילדים באנגליה ובחלקים נרחבים באירופה. משלהי המאה ה-19 ואילך החל להתרחש משהו יוצא דופן, הדיפתריה לא הפכה פחות שכיחה, אולם היא הפכה לפחות מסוכנת. שיעורי המוות ירדו בהתמדה למרות שלא היו התפתחויות רפואיות משמעותיות בתחום הטיפול במחלה או במניעתה15.

    בעקבות חיסוני הדיפתריה באנגליה, החמירו מגפות הפוליו באותה התקופה (בשל תופעה הנקראת Injection Provocation) והביאו להתפרצות הפוליו הגדולה ביותר באנגליה, בשנת 1947. בתחילת שנות ה-50, הסיקו מומחים שחיסונים (שניתנו אז בעיקר נגד דיפתריה ומעט נגד שעלת) גרמו ל-13% מכלל מקרי השיתוק מפוליו אצל ילדים קטנים. הירידה התלולה בכמות חולי הדיפתריה, בד בבד עם החשש מתרומת חיסון הדיפתריה למגיפות הפוליו, הובילה את משרד הבריאות לצאת בשנת 1952 בהכרזה: "הדיפתריה, שהיתה אחד מגורמי המוות העיקריים אצל ילדים באנגליה, ירדה ממעמדה זה והפכה לגורם שולי מבחינה מספרית". בשנת 1955 זכתה הדיפתריה באנגליה לתיאור "מחלה נדירה" 15.

    היום שכיחות המחלה נמוכה מאד עד אפסית בעולם המערבי. בעבר היתה דיפתריה לגורם מרכזי בתמותת ילדים. החל משנת 1920 ועד 1945 חלה ירידה מתונה במספר מקרי הדיפתריה, כאשר ירידה נוספת וגדולה יותר נרשמה בסוף שנות ה- 40, לאחר הכנסת החיסון. החל משנת 2000 נרשמו רק 5 מקרים של דיפתריה בארה"ב1.

    מקרי דיפתריה עדיין מדווחים באזורים שונים בעולם1. בישראל דווחו 7 מקרים בארבעים השנים האחרונות16.

  • אמצעים למניעת המחלה

    מניעת המחלה בסביבת החולה נעשית בד"כ באמצעות טיפול אנטיביוטי למי שבא עימו במגע1.

  • אמצעי טיפול בחולה

    מתן נוגד הרעלן הנו הטיפול המקובל בחולי דיפתריה (את הנסיוב מפיקים באמצעות לקיחת דם, והפרדת הנוגדנים, מסוסים שהודבקו ברעלן ופיתחו נוגדנים). השימוש בו לא ינטרל רעלן אשר כבר נמצא ברקמות, אך ינטרל רעלנים משוחררים וימנע את התדרדרות המחלה. יש לבצע מבחני רגישות לחולה לפני מתן טיפול זה. יש לתת טיפול משולב של אנטיביוטיקה (אריתרומיצין/פניצילין) יחד עם נוגד הרעלן. על אותו חולה להיות בבידוד, על מנת למנוע הדבקה. ציוד נשימתי תומך ניתן בעת הצורך. המחלה לרוב אינה מדבקת כ- 48 שעות לאחר תחילת מתן האנטיביוטיקה1.

  • תיאור התפתחות החיסון

    החיסון שפותח הנו כנגד הרעלן שמשחרר חיידק הדיפתריה, בשונה ממרבית החיסונים המכוונים כנגד החיידק או הנגיף עצמו. החיסון פותח בשנת 1921 ונכנס לשימוש נרחב בתחילת שנת 1930. הוא שולב עם מרכיב הטטנוס ונכנס לשגרת החיסונים בשנות ה- 40 1.

    משרד הבריאות באנגליה הודה שהירידה בשיעור התמותה של ילדים מדיפתריה לא יכולה להיזקף רק לזכות החיסון. אחרי הכול, השיעור צנח מ-888 מקרי מוות למיליון ילדים בשנת 1901 ל-301 מקרי מוות למיליון בשנת 1938 (ירידה של 66%), וכל זה התרחש לפני כניסתו של החיסון ההמוני לשימוש. אולם לא היה ספק כמעט שהחיסון סייע למצב והעריכו ששיעור התמותה ב-1946 היה כחמישית מהצפוי אילו שיעורי התמותה היו ממשיכים לרדת באותו קצב שבו ירדו לפני שהחלו במתן החיסונים15.

  • יעילות החיסון

    לאחר סדרה של 3 חיסונים במבוגרים ו- 4 חיסונים בילדים, נמדדות רמות נוגדנים מספקות אצל למעלה מ- 95% מהמחוסנים. ישנה הערכה כי יעילות החיסון עומדת על 97% 1. החיסון אינו מונע הדבקה באוכלוסיה, הואיל ואינו מכוון כנגד החיידק, אלא כנגד הרעלן המיוצר על ידי החיידק.

  • בטיחות החיסון

    התוויות למתן החיסון

    אין לחסן אם ידועה רגישות לאחד המרכיבים. כמו כן, אין לחסן בזמן מחלה1. אין לחסן מבוגרים (מעל גיל 7) אם לאחר חיסון קודם היתה תגובה של חום מעל oC39.4 4. כמו כן, בילדים, אין לתת את החיסון אם ידועה בעיה בהתקרשות דם או אם נלקחת תרופה לדילול דם4.

    תופעות לוואי לחיסון

    תגובות מקומיות כמו נפיחות ואדמומיות באזור הזריקה, הנן נפוצות ביותר. גוש קטן יכול להישאר באזור הזריקה למשך מספר שבועות. כאבים באזור הזריקה ונפיחות הנם נפוצים למדי ומדווחים בעיקר במבוגרים. תופעה זו מתחילה לרוב שעתיים עד שמונה שעות לאחר הזריקה1,3. תופעות לוואי נוספות אפשריות הן סחרחורות, כאבי ראש, כאבי פרקים, נוקשות בפרקים ופריחה3.
    תופעות נוספות כגון סרפדת, תגובה אלרגית חריפה או סיבוכים נוירולוגיים הנם נדירים1.

    כמו כן דווחו תופעות של פרכוסים כתוצאה מחיסון DT לילדים ואף מוות כתוצאה מהחיסון4.

    הקשר בין חיסון המכיל טטנוס+דיפתריה ובין מחלת ג'וליאן ברה מדווח בספרות ומצוין בעלון לצרכן של החיסון 2,3.

    מבוגרים מעל גיל 65 המקבלים את החיסון בשילוב מרכיב השעלת הנם בסיכון מוגבר להזדקקות לטיפול רפואי בטווח של 6 ימים לאחר החיסון5. סיכון מוגבר לפרכוסי חום נמצא בקרב תינוקות עד גיל 5 חודשים המקבלים את 2 המנות הראשונות של החיסון המחומש6. תופעות נוספות המדווחות בעקבות מתן חיסון המכיל את מרכיב הדיפתריה+טטנוס כוללות אנמיה חריפה7. במחקר השוואתי בין אוכלוסיה מחוסנת ללא מחוסנת נמצא באוכלוסיה המחוסנת כי השילוב של דיפתריה+טטנוס+שעלת (חיסון ה- DTP הצלולרי) מלווה בעליה משמעותית בסיכון ללקות באסתמה או באלרגיות הכוללות קשיי נשימה בהשוואה לאוכלוסיה הלא מחוסנת. החוקרים מסייגים את התוצאות במדגם הקטן יחסית של פרטים שאינם מחוסנים8. בנוסף נמצא, כי רעלן הדיפתריה אשר בחיסון גורם לתגובה אשר מייצרת נוגדני אלרגיה וכי ישנם ילדים אשר כתוצאה מהחיסון מפתחים אלרגיות שונות9.

    תסמונת כאב אזורי מורכב (CRPS) המאופיינת בכאב כרוני בגפיים ונגרמת לרוב כתוצאה מחבלה, דווחה בעקבות מתן חיסון המכיל את מרכיבי הדיפתריה-טטנוס. תסמונת זו מדווחת בעיקר כתגובה למנה נוספת לחיסון, כאשר בחיסון הקודם נרשמה תגובה של נפיחות מוגברת וכאב חריג באזור ההזרקה10.

    תסמונת נוספת, Acute disseminated encephalomyelitis, אשר מאופיינת בדלקת במערכת העצבים המרכזית, מדווחת כתופעת לוואי של חיסונים רבים וביניהם גם חיסון המחומש והמשושה11.

    התפרצויות של המחלה התרחשו בקהילות מערביות (עשירות), ביניהן אנגליה, שבהן 99%-90% מהילדים מחוסנים לחלוטין17-18.

    במחקר שבוצע בקרב 11,531 תינוקות, נמצא כי דחיה של החיסון המכיל טטנוס, דיפתריה ושעלת (DTP - חיסון השעלת הישן) בלפחות חודשיים, מוריד את הסיכוי לאסתמה ב 50%. דחיה של כל 3 מנות החיסון למועדים מאוחרים יותר, מורידה את הסיכוי ב- 61% 20.

    מתן החיסון בו זמנית עם חיסון ה MMR מעלה את הסיכוי לתופעות לוואי - ראה שאלה על פיצול חיסונים.

    הריון והנקה

    בטיחות החיסון לא נבדקה בהריון ובהנקה1.

    מה מכילים חיסוני הדיפתריה המורשים בישראל?

    יצרן ושם החיסוןסוג החיסוןמרכיבים לא פעילים בחיסוןהערות
    GSK: Infanrix DTaP Aluminum Hydroxide, Bovine Extract, Formaldehyde or Formalin, Glutaraldhyde, 2-Phenoxyethanol, Polysorbate 80  
    GSK: Infanrix+IPV DTaP+IPV Neomycin sulfate, Polymyxin sulfate, Sodium chloride, Medium 199, Aluminium salts  
    Sanofi Pasteur: Quadracel DTaP+IPV Aluminum phosphate, phenoxyethanol, polysorbate 80, albumin – bovine serum, polymyxin B sulfate, neomycin, Formaldehyde , Glutaraldhyde מיועד לחיסון ראשוני או חיסון דחף בגיל חודשיים עד יום ההולדת השישי
    Sanofi Pasteur: Poliacel DTaP+IPV_HiB
    Aluminum phosphate, 2-phenoxyethanol, tween 80, Tris (hydroxymethyl Aminomethane), bovine serum albumin, polymyxin B sulfate, neomycin, Formaldehyde , Glutaraldhyde
    מיועד לחיסון ראשוני או חיסון דחף בגיל חודשיים עד יום ההולדת השישי
    GSK: Boostrix dTaP Aluminum Hydroxide, Bovine Extract, Formaldehyde or Formalin, Glutaraldhyde, Polysorbate 80 חיסון דחף מגיל 4 ומעלה . מינוני אנטיגנים נמוכים בהשוואה ל Infanrix
    GSK: Boostrix-IPV dTaP+IPV Aluminum hydroxide, Aluminum phosphate, Bovine Extract, sodium chloride (salt), polysorbate 80, neomycin (traces), polymyxin (traces) חיסון דחף מגיל 4 ומעלה . מינוני אנטיגנים נמוכים בהשוואה ל Infanrix
    GSK: Infanrix Hexa DTaP+IPV+
    HepB+HiB
    lactose, sodium chloride, Aluminum hydroxide, Aluminum phosphate, phenoxyethanol, medium 199 (as stabilizer containing amino acids, mineral salts, vitamins and other substances), potassium chloride, polysorbate 20 and 80, Formaldehyde , glycine, sodium phosphate dibasic dihydrate, potassium phosphate monobasic, neomycin sulfate and polymyxin B sulfate תירבות אנטיגן HepB באמצעות הנדסה גנטית. תירבות אנטיגן פוליו על תאי אדם.
    GSK:, Infanrix-IPV+Hib DTaP+IPV+
    HiB
    Lactose, Sodium chloride, Aluminum hydroxide, Medium 199, potassium chloride, disodium phosphate, monopotassium phosphate, polysorbate 80, glycine, Formaldehyde , neomycin sulfate, polymyxin sulphate תירבות אנטיגן פוליו על תאי אדם.
    AVP: Actacel DTaP+HiB Aluminum Phosphate, 2-Phenoxyethanol, Sucrose, Tris (Hydroxymethyl) Aminomethane, Formaldehyde and Glutaraldhyde מיועד לחיסון ראשוני עד יום ההולדת השישי
    Sanofi: Pediacel DTaP+HiB+IPV Aluminum Phosphate, 2-Phenoxyethanol, Polisorbate 80, Bovine serum albumin, Neomycin, Polymyxin B, Streptomycin, Formaldehyde and Glutaraldhyde מיועד לחיסון ראשוני עד יום ההולדת השביעי
    Sanofi: Tripacel DTaP Aluminum Phosphate, 2-Phenoxyethanol מיועד לחיסון ראשוני עד יום ההולדת השישי
    Sanofi: Adacel DTaP Aluminum Phosphate, 2-Phenoxyethanol, Formaldehyde and Glutaraldhyde, dimethylbeta-cyclodextrin (residual), ammonium sulfate (residual) מנת דחף החל מגיל 10 שנים לילדים ומבוגרים שקיבלו בעבר חיסון ראשוני נגד אסכרה, פלצת ושעלת
    Sanofi: Adacel Polio DTaP+IPV Aluminum Phosphate, 2-Phenoxyethanol, Formaldehyde, Glutaraldhyde, Polysorbate 80, Streptomycin, Neomycin sulfate, Polymyxin B sulfate החל מגיל 4 שנים ואילך כמנת דחף לילדים ומבוגרים שקיבלו בעבר חיסון ראשוני נגד אסכרה, פלצת, שעלת ושיתוק ילדים
    Sanofi: DT DT Aluminum Potassium Sulfate, Sodium Chloride, Formaldehyde, Ammonium Sulfate, Thimerosal (trace) לילדים עד גיל 6 עם הוריות נגד לחיסון שעלת
    Sanofi: Decavac Td Aluminum Potassium sulfate, formaldehyde, Sodium Chloride, Ammonium Sulfate, Thimerosal (trace) למבוגרים בגיל 7 עד 17 שנים עם הוריות נגד לחיסון שעלת. ניתן לאחר פציעה כנגד טטנוס
    Sanofi: Tenivac Td Aluminum Phosphate, formaldehyde, Sodium Chloride, ammonium sulfate (residual) למבוגרים בגיל 7 עד 17 שנים עם הוריות נגד לחיסון שעלת. ניתן לאחר פציעה כנגד טטנוס
    Sanofi Pasteur: Imovax d.T. Td Aluminum Hydroxide, Thimerosal, sodium chloride, disodium phosphate dihydrate, monopotassium phosphate למבוגרים מגיל 18 שנים או כמנת דחף מגיל 10 שנים. ניתן לאחר פציעה כנגד טטנוס

    דיווח תופעות לוואי ל VAERS

    מספר ארועי תופעות לוואי מדווחים בארה"ב בגין חיסונים המכילים דיפתריה19, בחמש השנים האחרונות:

     20132012201120102009
    מוות 38 56 63 49 56
    מסכן חיים 95 90 136 132 121
    נכות צמיתה 64 64 67 68 72
    אישפוז 338 405 495 423 449
    (מתוכם) אשפוז ממושך
    39 49 36 36 34
    חדר מיון
    1,941 2,520 2,568 3,656 2,391
    לא חמור
    4,966 5,834 6,230 6,767 6,206

    תשלום פיצויים לנפגעים בארה"ב

    תשלום פיצויים מכח חוק פיצוי נפגעי חיסונים בארה"ב בגין חיסונים המכילים דיפתריה:

    סוג החיסוןתביעותפוצונדחו
    נכותמוותסה"כ
    DT 69 9 78 24 50
    Td 180 3 183 103 64
    Tdap 173 1 174 78 9
    DTP 3,285 696 3,981 1,270 2,704
    DTaP 361 77 438 173 194
    DTP-HepB-HiB 45 20 65 15 16
    DTP-HiB 19 8 27 4 21
    DTaP-HiB 9 1 10 4 3
    DTaP-IPV-HiB 17 13 30 5 8
  • החיסון בישראל

    בשנים שלפני קום המדינה היארעות מקרי דיפתריה עמד על 72/100,000 איש. מקרי המוות בקרב האוכלוסיה היהודית היו 1.63% בעוד שבקרב האוכלוסיה הערבית מספר מקרי המוות עמד על 40.4%. בשנים 1953-1955 מספר מקרי הדיפתריה ירד ל 1.02/100,000 איש.

    החל משנת 1967 כמעט שלא דווחו מקרי דיפתריה במדינת ישראל (דווח 7 מקרים בארבעים השנים האחרונות16). משייכים זאת לשיעורי התחסנות גבוהים באוכלוסיה12.

    במחקר אשר בדק את רמות הנוגדנים במספר קבוצות גיל בישראל נמצא כי ישנה ירידה ברמות הנוגדנים עם השנים אך הרמה עדיין נחשבת כמגינה בגילאי 41-51 13.

  • מראי מקום

    1. CDC Pink Book on Diphtheria

    2. Institute of Medicine. Stratton KR, et al, eds. Adverse Events Associated with Childhood Vaccines: Evidence Bearing on Casuality. Washington D.C.: National Academy Press. 1994:67-117.

    3. Tenivac Package insert

    4. DT Package insert

    5. Tseng HF, Sy LS, Qian L, Marcy SM, Jackson LA, Glanz J, Nordin J, Baxter R, Naleway A, Donahue J, Weintraub E, Jacobsen SJ; Vaccine Safety Datalink (VSD) Team. Safety of a tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccine when used off-label in an elderly population. Clin Infect Dis. 2013 56(3):315-21.

    6. Sun Y, Christensen J, Hviid A, Li J, Vedsted P, Olsen J, Vestergaard M. Risk of febrile seizures and epilepsy after vaccination with diphtheria, tetanus, acellular pertussis, inactivated poliovirus, and Haemophilus influenzae type B. JAMA. 2012;307(8):823-31.

    7. Naleway AL, Belongia EA, Donahue JG, Kieke BA, Glanz JM; Vaccine Safety Datalink. Risk of immune hemolytic anemia in children following immunization. Vaccine. 2009;27(52):7394-7.

    8. Hurwitz EL, Morgenstern H. Effects of diphtheria-tetanus-pertussis or tetanus vaccination on allergies and allergy-related respiratory symptoms among children and adolescents in the United States. J Manipulative Physiol Ther. 2000;23(2):81-90.

    9. Grüber C, Nilsson L, Björkstén B. Do early childhood immunizations influence the development of atopy and do they cause allergic reactions? Pediatr Allergy Immunol. 2001;12(6):296-311.

    10. Bilić E, Bilić E, Zagar M, Cerimagić D, Vranjes D. Complex regional pain syndrome type I after diphtheria-tetanus (Di-Te) vaccination. Coll Antropol. 2013;37(3):1015-8.

    11. Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V, Pozzi M, Antoniazzi S, Clementi E, Radice S. Acute disseminated encephalomyelitis onset: evaluation based on vaccine adverse events reporting systems. PLoS One. 2013;8(10):e77766.

    12. The Infectious Diseases of Israel. Edited by Stephen A. Berger. Page 21-22

    13. Cohen D, Green MS, Katzenelson E, Slepon R, Bercovier H, Wiener M. Long-term persistence of anti-diphtheria toxin antibodies among adults in Israel. Implications for vaccine policy. Eur J Epidemiol. 1994;10(3):267-70.

    14. M. Linda Quick, et. al., Risk Factors for Diphtheria: A Prospective Case-Control Study in the Republic of Georgia, 1995–1996, J Infect Dis. (2000) 181 (Supplement 1): S121-S129

    15. Dr. Richard Halvorsen, The Truth About Vaccines, Chapter 5

    16. מחלות זיהומיות מחייבות הודעה בישראל, 60 שנות מעקב, 1951-2010, משרד הבריאות

    17. Farming J., Outbreak of diphtheria in highly immunized community, BMJ 1947; 371-3

    18. Kazon DT, et al., Diphtheria outbreaks in highly immunized popuplations, NEJM 1988;318:41-3

    19. DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS ACELLULAR PERTUSSIS POLIOVIRUS INACTIVATED HAEMOPHILUS INFLUENZA B AND HEPATITIS B VACCINE (HEXAVAX) (6VAX-F), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS AND ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE (DTAP), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS AND ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE + INACTIVATED POLIOVIRUS VACCINE (DTAPIPV), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS AND ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE + HEPATITIS B + INACTIVATED POLIOVIRUS VACCINE (DTAPHEPBIP), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS AND ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE + INACTIVATED POLIOVIRUS VACCINE + HAEMOPHILUS B CONJUGATE VACCINE (DTAPIPVHIB), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS AND PERTUSSIS VACCINE (DTP), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS AND PERTUSSIS VACCINE + INACTIVATED POLIOVIRUS VACCINE + HAEMOPHILUS B CONJUGATE VACCINE (TETANUS TOXOID CONJUGATE) (DTPPHIB), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS PERTUSSIS AND HAEMOPHILUS INFLUENZA B VACCINE (HEXAVAX) (DTPHIB), DIPHTHERIA AND TETANUS TOXOIDS, PEDIATRIC (DT), DIPHTHERIA TOXOID (DTOX), DIPHTHERIA/PERTUSSIS/INACTIVATED POLIO VIRUS (DPIPV), DIPHTHERIA/PERTUSSIS/POLIO (ORAL [LIVE] OR INACTIVATED NOT NOTED) (DPP), DIPHTHERIA/TETANUS/PERTUSSIS/HEPATITIS B (DTPHEP), DIPHTHERIA/TETANUS/WHOLE PERTUSSIS-INACTIVATED POLIO VIRUS-HAEMOPHILUS INFLUENZA B (PENTACOQR) (DTPIHI), DT-IPV COMBINED DT AND IPV VACCINE (DTIPV), DTP-IPV COMBINED DTP AND IPV VACCINE (DTPIPV), TETANUS AND DIPHTHERIA TOXOIDS AND ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE (BOOSTRIX/ADACEL) (TDAP), TETANUS AND DIPHTHERIA TOXOIDS, ADULT (TD)

    20. McDonald KL, Huq SI, Lix LM, Becker AB, Kozyrskyj AL. Delay in diphtheria, pertussis, tetanus vaccination is associated with a reduced risk of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3):626-31.