כיצד נבדק חיסון חדש?

חיסון חדש, מאושר לשיווק ע"י מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לאחר שעבר מחקר יעילות ובטיחות. את המחקר מבצע יצרן החיסון המבקש רשיון לשיווקו. בשל נאורותם של מדינות מערביות, מחקרים אלו מבוצעים בד"כ על אוכלוסיות נחשלות, במדינות מתפתחות, בהן חוקים המגנים על זכויות הפרט עדין לא תוקנו, בניגוד לאמנת הלסינקי1 ובשל העובדה שבדיקת חיסון במדינות מתפתחות מפחיתה את עלויות המחקר של החיסון בחצי10. במקרה אחד, ארבעה-עשר תינוקות למשפחות עניות מתו בארגנטינה במהלך מחקר לבדיקת חיסון חדש, תוך ביצוע ניסוי בניגוד לחוק, התעלמות מתלונות ההורים על תופעות לוואי ואיומים על הורים שביקשו להפסיק להשתתף בניסוי. גם החיסון החי נגד פוליו נוסה לראשונה ע"י קופרובסקי בשנת 1951 על כמה ילדים במוסד למוגבלים נפשית באפריקה ששתו את החיסון בתוך שוקו, ולאחר מכן על קבוצת ילידים גדולה יותר באפריקה המשוונית. במקרה אחר, לאחר ניסוי חיסון חדש נגד חצבת על אוכלוסיות נחשלות באפריקה, למרות תוצאות ברורות על תרומת החיסון למקרי מוות רבים מאד, התעקשו לבצע ניסוי נוסף בחיסון זה על אוכלוסיות נחשלות בקליפורניה, תוך הסתרת מידע מהורי הנבדקים והצגת מצג שווא באשר לנסיבות, למטרות ולמניעים לביצוע מחקר זה13. החיסון ה 9-זני נגד וירוס הפפילומה, הנקשר עם סרטן צוואר הרחם, נבדק על ילדות בנות 9 בקהילה נחשלת בהודו, ללא ידיעתן של הילדות או הוריהן שהן משתתפות בניסוי לחיסון חדש. רבות מהן דיווחו על תופעות לוואי ויצרן החיסון, Merck, עמד לדין בהודו, ולא בפעם הראשונה14. עד שנות השישים, נערכו ניסויי בטיחות אלו גם במדינות הנחשבות היום למפותחות, בד"כ על אוכלוסיות חלשות כמו פעוטות בבתי יתומים, תחת מעטה סודיות והסתרת התוצאות, כפי שנחשף בכתבת תחקיר זו באירלנד. החיסון נגד וירוס הפפילומה, גרדאסיל, יוצר בארה"ב ובאוסטרליה, אך נבדק על ילדים בברזיל, הודו וקוסטה ריקה9, בניגוד לאמנת הלסינקי הקובעת שעל החיסון להיבדק באוכלוסיית היעד שלו. בדצמבר 2013 דווח על 40 ילדים אשר שותקו כתוצאה מחיסון חדש נגד דלקת קרום המוח, בניסוי, שנערך בצ'אד אשר באפריקה, השתתפו 500 ילדים. גורלם של שפני ניסיון אנושיים במדינות מתפתחות לא נחשב כל כך11.


השיטה המדעית המתבקשת לבדיקת בטיחות חיסון חדש לפני אישורו לשיווק הינה מחקר מבוקר, אקראי וכפול סמיות, שבמהלכו יערכו השוואה לאורך כמה שנים בין שתי קבוצות גדולות: קבוצת המחקר תחוסן בחיסון הנבדק לבטיחות וקבוצת הביקורת תחוסן בחיסון דמה (פלסבו), המכיל, למשל, תמיסת מי מלח (סאלין). לאורך תקופת המחקר, ובמיוחד בסיומו, יערך מעקב אחר שיעור תופעות הלוואי (דיווחי כל התסמינים, האבחונים וכד') בכל אחת משתי הקבוצות. אם החיסון בטוח לשימוש, שיעור תופעות הלוואי יהיה פחות או יותר דומה בשתי הקבוצות. אם, לעומת זאת, קבוצת המחקר תרשום שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי, החיסונים יהיו החשוד העיקרי.

 

בפועל, בדיקת הבטיחות של חיסון חדש, אותו מבצע יצרן החיסון בעצמו, נערכת באופן הבא:

 

  • אין קבוצת ביקורת – למעשה, יש קבוצת ביקורת, אבל במקום לחסן אותה בפלסבו מחסנים אותה החוקרים בחיסון אחר בעל פרופיל בטיחות ידוע מראש2, או, באותו החיסון הנבדק ללא החומר הביולוגי (האנטיגן). מאחר ושתי הקבוצות מקבלות חומרים רעילים (חומרי שימור ואדג'ובנטים, כמו אלומיניום ותימרוסל7), יוצא ששיעור תופעות הלוואי דומה מאד בשתיהן – מה שמאפשר לחוקרים להסיק שהחיסון החדש בטוח לשימוש. כלומר, "בטוח" באותה המידה שהחיסון שניתן לקבוצת הביקורת "בטוח". למשל, בבדיקות הבטיחות לאחד החיסונים נגד סרטן צוואר הרחם, קבוצת הביקורת זכתה בחיסון נגד דלקת כבד נגיפית מסוג A בתור ה "פלסבו". כאשר נשאלה דר' דיאן הארפר, מי שהיתה שותפה לבדיקות הבטיחות של חיסון זה, בכנס החיסונים הבינלאומי שנערך בשנת 2009 האם לא הגיוני להשוות את החיסון הנבדק לחיסון פלסבו נקי, אמרה הארפר שזו אפשרות, אך זה מה שנדרש ע"י ה FDA, וכן שקבוצת הביקורת נהנתה, כבדרך אגב, מקבלת חיסון נגד דלקת כבד נגיפית מסוג A. פרופיל הבטיחות של חיסון ה MMRV (הניתן בישראל) נבדק כנגד פרופיל הבטיחות של חיסוני ה MMR וחיסון האבעבועות רוח בנפרד. יש לציין שרק ברבע מהמחקרים על זריקות, טורחים החוקרים לציין מה היה הרכב הפלסבו הניתן לקבוצת הביקורת6.

 

  • מדגם הקבוצה הנבדקת איננו מייצג – למחקרי בטיחות של חיסונים מקבלים רק ילדים בריאים. לדוגמא3: "... מועמדים פוטנציאלים הוצאו אם היו להם מחלות נוירולוגיות, התקפים או פעולת מערכת חיסונית שונה (לרבות זיהום HIV)". כלומר, המחקר ידע אולי לנבא את מידת הבטיחות של החיסון על ילדים בריאים, אולם לאחר שיווקו, החיסון ניתן לכלל האוכלוסיה. איך יגיבו ילדים שאינם "בריאים" לחיסון הזה?

 

  • התעלמות מתופעות לוואי חמורות במסקנות החוקריםדוגמא4: תופעות לוואי מדווחות במהלך בדיקת החיסון על 882 פעוטות בריאים: 17 ילדים (2%) חוו תופעות שהוגדו כתופעות לוואי חמורות שדרשו אשפוז בבית חולים: התקפים, שלשולים, התייבשות, הקאות, ברונכיט, טכידניה (נשימה מהירה מאד), דמוניה, רפלוקס אסופוגוס, דימומים בגב העין. אף מקרה מאלו לא נשפט על ידי עורכי המחקר כנובעים כתוצאה מהחיסון. בתוצאות המחקר: "לא היו תופעות לוואי חמורות כתוצאה מהחיסון במהלך המחקר". דוגמא נוספת5: הפרעות התקפים, כמה ילדים מוות בעריסה, וכמה הפרעות התקפים/התכווצויות. מסקנת המחקר: "שני החיסונים הנבדקים בטוחים ויעילים". חשוב לציין שמרבית הרופאים, אם מעיינים במחקרים, קוראים בד"כ רק את מסקנות החוקרים ולא את תוצאות המחקר עצמו. מסקנות החוקרים משקפות בד"כ יותר מהממצאים הכמותיים שנרשמו במהלך המחקר עצמו וכוללות גם פרשנות והשערות מטעם החוקרים. התעלמות מתופעות לוואי מדווחות במסקנות החוקרים עשויה להביא רופאים הקוראים רק את מסקנות החוקרים להסיק שהמחקר מצא שהחיסונים בטוחים לשימוש.

 

  • תקופת המעקב אחר תופעות לוואי קצרה -בד"כ ימים עד שבועות בודדים לאחר מתן החיסון. תופעות לוואי כתוצאה מחיסון ההפטיטיס B נרשמו במשך 4 ימים בלבד לאחר מתן החיסון. בבדיקת חיסון ה MMRV עקבו במשך 42 ימים. בבדיקות חיסון הגרדאסיל (נגד וירוס הפפילומה הקשור עם סרטן צוואר הרחם) עקבו במשך 5 ימים במרבית המחקרים או 14 ימים לכל היותר. תופעות לוואי כתוצאה מחיסון השפעת לא נרשמו בכל המחקרים, ובמחקר אחד דווחו תופעות לוואי 3 ימים בלבד לאחר החיסון.

 

  • תופעות לוואי מסויימות כלל לא נבדקות - דוגמאות: בבדיקת החיסון נגד הפטיטיס B מציין היצרן שהשפעת החיסון על פוריות, נשים הרות, העברה לתינוק עם חלב האם, מוטציות גנטיות וסרטן כלל לא נבדקה. השפעת חיסון ה MMRV על פוריות, מוטציות גנטיות וסרטן לא נבדקה. השפעת חיסון השפעת על העובר של נשים הרות, פוריות והעברה לתינוק עם חלב האם כלל לא נבדקה.

 

  • קבוצת הבדיקה קטנה יחסית - כפי שניתן לראות בעלוני יצרני החיסונים, בד"כ נבדקים אלפים בודדים של ילדים (בריאים) בלבד, סדר גודל של 5,000 עד 15,000 נבדקים. תופעות לוואי אפשריות בשיעור נמוך יותר (נאמר, 1 לכל 50,000) לא בהכרח תופענה בקבוצה קטנה זו.

 

  • יחסי גומלין עם חיסונים אחרים ואפקט מצטבר של כמה חיסונים כלל לא נבדקים - כפי שניתן לראות בעלוני היצרנים השונים, כל חיסון נבדק לבטיחות באופן מבודד. מחקרים הבודקים אפקט מצטבר של תכנית החיסונים או יחסי גומלין בין חיסונים שונים נערכים, אם בכלל, הרבה לאחר מתן אישור השיווק לחיסון חדש, על בסיס ניסיון מצטבר בפועל עם החיסון. דוגמא: "לא בוצעו מחקרים הבודקים מתן בו-זמנית של חיסוני השפעת עם חיסוני ילדים אחרים".

בינואר 2013 פורסם דו"ח מטעם ועדת מומחים אשר מונתה ע"י המכון לרפואה בארה"ב לבחינת היבטים מדעיים בבטיחות תכנית החיסונים. הועדה מסבירה ששני השלבים הראשונים בבדיקת חיסון חדש (מחקרים שלב I + II) המבוצעים על אוכלוסיות קטנות (עד 1,000 נבדקים), מיועדים לבדיקת מרכיבי החיסון, מינון, דרכי מתן החיסון, צורך במנות דחף ותופעות לוואי שכיחים. מחקרים בשלב III מבוצעים על אוכלוסייה גדולה יותר (אלפי עד עשרות אלפים נבדקים) "ומיועדים לבדיקת יעילות החיסון". באשר לבדיקת בטיחות החיסון החדש, נכתב בדו"ח: "מאחר ומחקרים בשלב III מתוכננים לבדיקת יעילות, מסקנות באשר לבטיחות החיסון ממחקרים אלה מוגבלות ועשויות, לכל היותר, להצביע על תופעות לוואי שכיחות"12.

קריאה נוספת: כיצד מוערכת בטיחותם של חיסונים חדשים - קריאת עלון היצרן

 

מדוע לא בודקים חיסון חדש באופן מדעי?

 

הטענה הנשמעת נגד שימוש בפלסבו נקי בקבוצת הביקורת נשענת על עקרונות אתיקה הדוחקים הצידה את העקרונות המדעיים: בחירה אקראית של קבוצת ילדים שתקבל פלסבו נקי תחסוך מילדים אלו את הפריבילגיה של קבלת חיסון, בבחינת מניעת טיפול רפואי (מה גם שטיפול מונע, במקרה של חיסונים). על מנת להתמודד עם הטענה הזו, יש לזכור כי:

  1. ניתן להפריד את בדיקות היעילות מבדיקות הבטיחות. כך, בבדיקות היעילות - כולם יקבלו חיסון ופרופיל הבטיחות של החיסון יבדק בנפרד, כנגד פלסבו נקי.
  2. כאשר בודקים חיסון חדש, הרי עד לבדיקתו אף ילד לא קיבל חיסון. מכל האוכלוסיה "נחסך" החיסון. ובדרך כלל לא בודקים חיסון חדש בשעה שסכנת מגפה קטלנית מרחפת מעל האנושות. מדוע זה לא מוסרי לדחות את בשורת החיסון החדש בעוד כמה חודשים, או אף שנים, למען הצו המוסרי לבדיקה מדעית ראויה?!
  3. איזה תוקף מוסרי יש ליצרני החיסונים לעקוף את העקרונות המדעיים בבדיקת חיסונים חדשים, כאשר הם מפגינים מוסריות ירודה בבחירת אוכלוסיות יעד נחשלות ועלומות במדינות העולם השלישי לביצוע בדיקות אלו?
  4. מה גם שלא יהיה לגמרי ראוי מבחינה מדעית, בחירת ילדים באופן פחות אקראי לקבוצת הביקורת, ילדים שהוריהם ממילא בוחרים שלא לחסנם, עדין יהווה פשרה מדעית טובה בהרבה מהדרך הבלתי מדעית שבה נערכים מחקרים אלו היום.

 

אז מתי נבדקת בטיחותו של חיסון באופן מדעי?

 

למרות הדיעה הרווחת כי בטיחותו של חיסון נבדקת במחקרים מדעיים קפדניים, בפועל, קיימים מעט מאד מחקרים איכותיים, אם בכלל, אודות בטיחותם של החיסונים. בסקירת מחקרים שפורסמו עד שנת 2004 אודות בטיחות חיסון ה MMR, כשלושים שנים לאחר תחילת השימוש בו, הסיקו החוקרים: התכנון והדיווח על בטיחותו של חיסון ה MMR במחקרים, לפני ואחרי שיווקו לציבור, הם במידה רבה בלתי ראויים. אי אפשר להתעלם מהעדויות על תופעות הלוואי של החיסון לאחר שיווקו לציבור כאשר מעריכים את תרומתו במניעת המחלות האלה8.

דו"ח ועדת המומחים מטעם המכון לרפואה בארה"ב מסכם את חסרונם של מחקרי בטיחות12:

  • בריאותם של אוכלוסיות מחוסנות לפי התכנית המומלצת מעולם לא השוותה לבריאותם של אוכלוסיות בלתי מחוסנות באף מחקר
  • הועדה מאמינה שלמרות העדויות המרגיעות, מחקרים לבחינת תופעות הלוואי של כמות החיסונים המצטברת בטווח הארוך, או היבטים אחרים בתכנית החיסונים, מעולם לא בוצעו
  • מרכיבי מפתח בתכנית החיסונים המומלצת: מספר החיסונים, תדירותם, תזמונם, סדר החיסונים וגילאי מתן החיסונים - לא נבדקו באופן שיטתי במחקרים מדעיים
  • עדויות מדעיות על תופעות לוואי בקבוצות ילדים עם פוטנציאל רגישות (כגון ילדים במשפחות עם היסטוריה של מחלות אוטו-אימוניות, אלרגיות או פגים) מוגבלות ומאופיינות באי-בהירות באשר להגדרת קבוצות אלו, חשיפה [לחיסון] ותוצאותיה
  • למרות היעדר עדויות מדעיות ומחקרים אודות בטיחותה של תכנית החיסונים בכללותה, הועדה הגיעה למסקנה הבאה: תכנית החיסונים המומלצת נחשבת על ידי רופאים, פקידי בריאות הציבור וקובעי המדיניות לאחד המכשירים היעילים והבטוחים בהגנה מפני מחלות רציניות ומוות

 


1. Marie-Pierre Pr?ziosi et al., Practical Experiences in Obtaining Informed Consent for a Vaccine Trial in Rural Africa, N Engl J Med 1997; 336:370-373January 30, 1997

2. 1991 Institute of Medicine Report: Adverse Effects of Pertussis and Rubella Vaccines, P.38

3. The Pediatric Infectious Disease Journal, 1996, 15:590-596

4. The Pediatric Infectious Disease Journal, 16(6):593-599, June 1997, "Safety and immunogenicity of a bivalent Haemophilus influenzae type b/hepatitis B vaccine in healthy infants"

5. The Pediatric Infectious Disease Journal, 15(7):590-596 "Comparative safety and immunogenicity of two recombinant hepatitis B vaccines given to infants at two, four and six months of age

6. Beatrice Golomb et al, What's in placebos: who knows? Analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2010;153:532–5

7. Jacobson et al., Testing vaccines in pediatric research subjects, Vaccine. 2009 May 26;27(25-26):3291-4

8. Demicheli V, Jefferson T, Rivetti A, Price D. Vaccines for measles, mumps and rubella in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005

9. Chokshi DA, Kesselheim AS. Rethinking global access to vaccines. BMJ 2008;336:750-3. (5 April.)

10. Sharma D. India pressed to relax rules on clinical trials. Lancet 2004;363:1528-9.

11. J. Pulyiel, A. Shrivastava. Poor nations are being lured into a debt trap. BMJ 2008;336:974-5

12. IOM, The Childhood Immunization Schedule and Safety: Stakeholder Concerns, Scientific Evidence, and Future Studies, Jan 17, 2013

13. Neil Z. Miller, Minority Report: A Covert CDC Program Inoculated Black Babies with Deadly, Experimental Measles Vaccines, Age of Autism, Sep 4, 2014

14. Gethin Chamberlain In Indore, MailOnline, 12 January 2015

אתם כאן: Home בטיחות חיסונים כיצד נבדק חיסון חדש?