מאת: ד"ר טטיאנה אובוקניץ'
מקור: TETANUS SHOT: HOW DO WE KNOW THAT IT WORKS?, By Tetyana Obukhanych, PhD
החיפוש אחר תרופה לטטנוס, מחלה מסכנת חיים ולעתים קטלנית, החל כבר בראשית התפתחותו של התחום המודרני – אימונולוגיה. הטיפול המקורי בנסיוב-נגד טטנוס, אשר מופק מסוסים, פותח בסוף המאה ה-19 והוכנס לשימוש קליני בתקופה שבה התפיסה הביו-סטטיסטית, של ניסוי אקראי מבוקר פלסבו (RCT) עדיין לא הייתה קיימת. הטיפול נודע לשמצה כמחולל תגובת לוואי חריפה, שנקראה "מחלת הנסיוב הזר", ויוחסה לאי הסבילות של בני אדם לנסיוב המופק מסוסים. על מנת להשמיש את הטיפול הזה, נוצר הכרח להחליף את מקור הנסיוב-נגד, שהופק מבעלי חיים, בנסיוב ממקור אנושי. אך הזרקת רעלן קטלני למתנדבים אנושיים, במקום לסוסים, לא עלתה על הדעת.
פתרון מעשי נמצא בשנת 1924: טיפול מקדים ברעלן הטטנוס בפורמלדהיד (חומר מקבע), גרם לרעלן לאבד את יכולתו לגרום לתסמינים קליניים של טטנוס. רעלן הטטנוס שטופל בפורמלדהיד, נקרא טוקסואיד. את רעלן הטטנוס ניתן להזריק למתנדבים כחלק מתהליך פיתוח מוצר מסחרי לריפוי בני אדם. מן הדם של אותם מתנדבים הופקו לאחר מכן אימונוגלובולינים (TIG), שהינם תחליף מודרני לנסיוב-הנגד המקורי שהופק מסוסים. רעלן הטטנוס משמש כיום גם כחיסון פעיל נגד טטנוס.
רעלן הטטנוס, שנקרא טטנוספסמין, מיוצר על ידי זנים רבים של חיידקי קולוסטרידיום טטני. קולוסטרידיום טטני בדרך כלל חי במעיים של בעלי חיים, בעיקר של סוסים, מבלי לגרום לטטנוס בדרכי העיכול שלהם. לחיידקים אלה דרושים תנאים אנאירוביים (ללא חמצן) על מנת להיות פעילים, ואילו בנוכחות חמצן הם הופכים לנבגים עמידים אך בלתי פעילים, אשר לא מייצרים את הרעלן [הגורם למחלה]. כבר ידוע כי נבגי טטנוס בלתי פעילים נמצאים כל הזמן באדמה. זיהום טטנוס נובע מחשיפה לקולוסטרידיום טטני בשל טיפול לוקה בפצעים וחתכים המועדים לזיהום טטנוס, אך לא מבליעת נבגי טטנוס. להיפך, חשיפה אוראלית לקולוסטרידיום טטני כבר נמצאה כבונה עמידות לטטנוס, ללא נשיאת הסיכון למחלה, כמתואר בפרק על תנגודת טבעית לטטנוס.
ברגע שמופרש על ידי חיידקי קולוסטרידיום טטני בפצע מזוהם, הטטנוספסמין מתפזר דרך נוזלי הביניים של הרקמה או זרם הדם. בהגיעו לקצות העצבים, הוא נספג על ידי קרום תא העצב ומועבר דרך תעלות עצביות, אל מערכת העצבים המרכזית, שם הוא מעכב את שחרורה של חומצת הנוירוטרנסמיטר GABA. עיכוב זה עלול לגרום לדרגות שונות של תסמינים קליניים של טטנוס: התכווצויות נוקשות של שרירים, כגון לסת נעולה, התכווצות שרירי הפנים הנראית כחיוך לעגני ופרכוסים קשים, אשר לעתים קרובות מובילים לשברים בעצמות ולמוות בשל קושי נשימתי.
השפעות טיפוליות של נסיוב-הנגד, כמו גם ההשפעות המונעות של חיסון הטטנוס כביכול, מסתמכות על מולקולת נוגדן הנקראת נוגד רעלן. אולם, ההנחה שנוגד רעלן כזה היה המרכיב היחיד ה"פעיל" בנסיוב-הנגד המקורי, שהופק מסוסים, לא אומתה בניסוי. מאחר וסוסים הם נשאים טבעיים של נבגי טטנוס, מחזור הדם שלהם יכול היה לכלול מרכיבים לא מוכרים אחרים שנרתמו אל נסיוב-הנגד הטיפולי. פרק תנגודת טבעית לטטנוס דן בגורמים אחרים בדם, שזוהו בחיות מעבדה אשר נשאו חיידקי קולוסטרידיום טטני ושהפגינו הגנה טובה יותר מפני טטנוס קליני, בהשוואה לנוכחות נוגדני הרעלן בדם. עם זאת, המאמץ המחקרי העיקרי בתחום הטטנוס נותר ממוקד באופן צר בנוגדני הרעלן.
מולקולות רעלן הנגד נחשבות כמשביתות את מולקולות הרעלן, מכוח יכולתן להיקשר לרעלן. משמעות הדבר היא, כי על מנת להשיג את ההשפעה המגנה שלו, על נוגד הרעלן לשהות בסמיכות פיזית לרעלן ולהתמזג אתו באופן שימנע, או יקדים, את הרעלן מלהיקשר לקצות העצבים. מחקר מוקדם על המאפיינים של נוגד רעלן, שהתגלה לאחרונה, נערך על בעלי חיים קטנים כגון חזירי ים. רעלן הטטנוס עבר תהליך הדגרה במבחנה עם דם של בעל חיים המכיל את נוגד הרעלן שלו, לפני שהוזרק לבעל חיים אחר (החסר את נוגד הרעלן), החשוף לטטנוס. הדגרה שכזאת, מראש, גרמה לרעלן לאבד את יכולתו לגרום למחלת טטנוס בבעלי חיים, שאחרת היו חשופים למחלה – כלומר, הרעלן נוטרל.
עם זאת, חוקרים בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20, נותרו מתוסכלים בעקבות אבחנה מוזרה. חיות מעבדה שדמן הכיל מספיק נוגדי רעלן כדי להוציא מכלל פעולה כמות מסוימת של רעלן במבחנה, נכנעו לטטנוס כאשר הוזרקה להן כמות זהה של הרעלן. יתר על כן, צוין כי לאופן הזרקת הרעלן הייתה השפעה שונה על יכולתם של נוגדני הרעלן בדם להגן על בעלי החיים. נוכחות נוגד הרעלן בדמם של בעלי חיים העניקה מידה מסוימת של הגנה מפני הרעלן, שהוזרק ישירות לזרם הדם (בעירוי). עם זאת, כאשר הרעלן הוזרק לתוך העור, הדבר היה קטלני עבור בעלי חיים שדמם הכיל רמות משמעותיות של נוגדני הרעלן, בדיוק כמו בעלי חיים שלא היו בדמם נוגדני רעלן [1]Tenbroeck, C. & Bauer, J.H. The immunity produced by the growth of tetanus bacilli in the digestive tract. J Exp Med 43, 361-377 (1926.
ההבדל שנצפה ב"התנהגות" המגנה של נוגדני הרעלן בדם, יוחס לנטייה של הרעלן להיקשר לתאי עצב מהר יותר מאשר לנוגדני הרעלן בדם. הדגרת הרעלן עם נוגד הרעלן מראש, במבחנה, או הזרקת הרעלן ישירות לזרם הדם, נותנת לנוגד הרעלן קדימות בהשתלבות ונטרול הרעלן. עם זאת, הזרקת הרעלן לעור או לשריר לא נותנת לנוגדני הרעלן בדם יתרון רב במיוחד.
חוקרים במאה ה-21 פיתחו טכניקת תיוג ניאון מתקדמת למעקב אחר ספיגת רעלנים שהוחדרו לתאי עצב. באמצעות טכניקה זו החוקרים בחנו את ההשפעה של נוגדני הרעלן בדם, שנגרמו על ידי חיסון עכברים ברעלן טטנוס מראש (מהסוג המשמש כיום בבני אדם), עם חסימת הספיגה וההובלה העצבית של קטע C של רעלן הטטנוס (TTC) למוח, מאתר ההזרקה לשריר. בעלי חיים שחוסנו ובעלי חיים שלא חוסנו, הראו רמות דומות של ספיגת TTC לתוך המוח. מחברי המחקר הגיעו למסקנה כי "ספיגת TTC על ידי נקודות חיבור עצביות ממאגר תוך שרירי, היא תהליך מהיר וזריז ואינה נחסמת על ידי חיסון [2]Fishman, P.S., Matthews, C.C., Parks, D.A., Box, M. &Fairweather, N.F. Immunization does not interfere with uptake and transport by motor neurons of the binding fragment of tetanus toxin. J Neurosci Res 83, 1540-1543 (2006).." הם ציינו עוד כי התוצאות שקיבלו נראות מפתיעות לאור ההשפעות ההגנתיות של החיסון עם רעלן הטטנוס. ואכן, הממסד הרפואי מחזיק בדעה, כי זריקת טטנוס מונעת טטנוס, אבל איך אנחנו יודעים שהשקפה זו נכונה?
טטנוס ילודים
טטנוס ילודים נפוץ במדינות לא מפותחות באזורים טרופיים, אך הוא נדיר ביותר במדינות מפותחות. צורה זו של טטנוס מתקיימת כאשר מנהלים לידות בתנאים לא היגייניים, כאשר חיתוך חבל הטבור מבוצע במכשירים לא סטריליים שעלולים לזהם אותו בנבגי טטנוס. הקפדה על נהלים מילדותיים נכונים מבטלת את הסיכון לטטנוס בילוד, אך זה לא היה הסטנדרט בנהלי לידה אצל ילידים וכפריים, בעבר ואף בהווה.
מחבריו של מחקר טטנוס ילודים, אשר בוצע בשנות השישים בגינאה החדשה, מתארים את התנאים האופייניים ללידה בקרב המקומיים:
האם חותכת את חבל הטבור במרחק 2.5 סנטימטר או פחות מדופן הבטן; חבל הטבור לא נקשר. בעבר, היא היתה משתמשת בשבב של קליפת סאגו, אבל עכשיו היא משתמשת בסכין פלדה או בסכין גילוח ישן. אלה לא נקיים או מחוטאים כלל, וללא חבישה של חבל הטבור. הילד שוכב לאחר לידה על פיסת קליפה רכה ומלוכלכת, וחבל הטבור עשוי בקלות להזדהם מן האבק שעל רצפת הבקתה או מן הצואה של האם שעשויה להיפלט במהלך הלידה, כמו גם על ידי הסכין ומאצבעה [3]Schofield, F.D., Tucker, V.M. & Westbrook, G.R. Neonatal tetanus in New Guinea. Effect of active immunization in pregnancy.Br Med J 2, 785-789 (1961)..
שלא במפתיע, בגינאה החדשה היה שיעור גבוה של טטנוס בילודים. מאחר ושיפור שיטות הלידה נראה כבלתי אפשרי במקומות כמו גינאה החדשה, חשיפת נשים הרות לחיסון טטנוס נשקלה על ידי רשויות בריאות הציבור, כפתרון אפשרי לטטנוס.
ניסוי אקראי מבוקר בפלסבו, המעריך את יעילות חיסון הטטנוס במניעת טטנוס בילודים באמצעות חיסון אימהי, נערך בשנות השישים בקולומביה הכפרית, בקהילה בעלת שיעור גבוה של טטנוס בילודים [4]Newell, K.W., Dueñas Lehmann, A., LeBlanc, D.R. &Garces Osorio, N. The use of toxoid for the prevention of tetanus neonatorum.Final report of a double-blind controlled field trial. Bull World Health Organ 35, 863-871 (1966).. תכנון הניסוי הזה נסקר לאחרונה על ידי קבוצת קוקריין בהקשר של הטיות ומגבלות אפשריות, ועם מעט הערות שוליות, נמצא כבעל איכות טובה בעניין יעילות החיסון (אך לא בטיחותו) [5]Demicheli, V., Barale, A. &Rivetti, A. Vaccines for women to prevent neonatal tetanus. Cochrane Database Syst Rev 5:CD002959 (2013).. הניסוי קבע כי למנה בודדת של חיסון טטנוס, שניתנה לפני, או במהלך ההיריון, הייתה השפעה חלקית על מניעת טטנוס בילודים: ירידה של 43% נצפתה בקבוצה אשר קיבלה חיסון כנגד טטנוס בהשוואה לקבוצת הביקורת, שבמקום זריקת טטנוס קיבלה חיסון נגד שפעת. סדרה של שתיים או שלוש זריקות דחף של טטנוס, בהפרש של שישה שבועות או יותר לפני או במהלך הריון, הפחיתו טטנוס בילודים ב-98% בקבוצת חיסון הטטנוס בהשוואה לקבוצת הביקורת עם חיסון השפעת. המעקב במחקר זה נמשך פחות מחמש שנים.
בנוסף לבדיקת השפעות החיסון, מחקר זה גם תיעד קשר ברור בין שכיחות הטטנוס בילוד והאופן שבו נערכה הלידה. תינוקות שיולדו בבית חולים, בעזרת רופא או אחות, לא נדבקו בטטנוס ילודים, ללא קשר לחיסון האם. מצד השני, תינוקות שיולדו בבית, בעזרת מיילדות שאינן מנוסות, היו בעלי הסיכויים הגבוהים ביותר לחלות בטטנוס ילודים.
לידה בתנאים היגייניים נראית יעילה מאוד במניעת טטנוס בילוד והופכת את הנוהל של חיסון טטנוס במהלך ההיריון למיותר עבור נשים שיולדות בתנאים אלו. יתר על כן, בשנת 1989 בוצעה הערכה בטנזניה כאשר 40% ממקרי הטטנוס בילודים עדיין התרחשו אצל תינוקות שנולדו לאימהות שחוסנו במהלך ההיריון, והדגישה את חשיבותן של פרקטיקות לידה היגייניות ללא קשר למצב חיסון האם [6]Maselle, S.Y., Matre, R., Mbise, R. &Hofstad, T. Neonatal tetanus despite protective serum antitoxin concentration. FEMS MicrobiolImmunol 3, 171-175 (1991)..
טטנוס במבוגרים
בהתבסס על ההשפעה המגנה של החיסון האימהי בטטנוס ילודים, שהודגמה על ידי ניסוי אקראי מבוקר פלסבו, ושנדונה לעיל, אנו עשויים להתפתות להסיק שאותו החיסון גם מגן מטטנוס שנרכש על ידי דריכה על מסמרים חלודים או שנגרם מפציעות אחרות, כאשר ניתן לילדים או מבוגרים באופן שגרתי או כאמצעי חירום. עם זאת, בשל הבדלים ביולוגיים פוטנציאליים באופן שבו טטנוס נרכש על ידי תינוקות לעומת על ידי ילדים בוגרים או מבוגרים, אנו צריכים להיות זהירים לגבי הסקת מסקנות כאלה מבלי שתהיה לנו קודם כל, הוכחה ישירה ליעילות החיסון במניעת טטנוס, שאינו בילודים.
מקובל להניח כי רעלן טטנוס חייב לחדור קודם לדם (שם ייעצר על ידי נוגד רעלן, אם הוא כבר נמצא שם עקב חיסון קודם), לפני שהוא מגיע לקצוות העצבים. תרחיש זה צפוי להתרחש בטטנוס ילודים, כיוון שנראה כי לחבל הטבור אין עצבים משלו [7]Fox, S.B. &Khong, T.Y. Lack of innervation of human umbilical cord. An immunohistological and histochemical study.Placenta 11, 59-62 (1990).. מצד שני, הפרשת הרעלן על ידי קולוסטרידיום טטני, שמתפתח בחתכי עור מוזנחים או בפציעות שרירים, יותר רלוונטית לדרכי הזיהום בטטנוס אצל ילדים או מבוגרים. במקרים כאלה, יתכן שיהיו קצות עצבים בקרבת המקום בו מתפתח קולוסטרידיום טטני והרעלן עלול להגיע לקצות העצבים הללו, מבלי לעבור תחילה דרך מחזור הדם, שם מצויים נוגדני הרעלן שמקורם מהחיסון. תרחיש זה עולה בקנה אחד עם תוצאות הניסויים המוקדמים בעכברים, שנדונו בהתחלה.
למרות היותה מחלה רצינית בארצות טרופיות לא מפותחות, בארה"ב מחלת הטטנוס הייתה מאוד נדירה. בעבר, מחלת הטטנוס פגעה בעיקר במגזרים עניים של האוכלוסייה, במדינות דרומיות ובקרב מהגרים מקסיקנים בקליפורניה. היא הלכה ופחתה במהירות עם כל עשור, עד לשנות החמישים (בעידן שלפני החיסון), כפי שעולה מרישומי התמותה מטטנוס וסטטיסטיקה של מקרי תמותה ממקרים דומים (כ-67-70%) בתחילת המאה העשרים [8]Bauer, J.H. & Meyer, K.F. Human intestinal carriers of tetanus spores in California J Infect Dis 38, 295-305 (1926)., לעומת אמצע המאה ה-20 [9]LaForce, F.M., Young, L.S. & Bennett, J.V. Tetanus in the United States (1965-1966): epidemiologic and clinical features. N Engl J Med 280, 569-574 (1969).. חיסון הטטנוס נכנס לשימוש בארה"ב, ב-1947, מבלי שבוצעו ניסויים קליניים מבוקרי פלסבו כלשהם במגזרי האוכלוסייה (ילדים או מבוגרים) שבהם משתמשים בו היום באופן שיגרתי.
הרציונל להכנסת חיסון טטנוס לשימוש באוכלוסיית ארה"ב, אשר בסך הכל נמצאת בסיכון נמוך לחלות בטטנוס בכל מקרה, התבסס רק על השימוש בו באנשי צבא ארה"ב במלחמת העולם השנייה. על פי דו"ח שלאחר המלחמה [10]ditorial: Tetanus in the United States Army in World War II. N Engl J Med 237, 411-413 (1947).:
א) אנשי הצבא האמריקאים קיבלו סדרה של שלוש זריקות טטנוס, זריקת דחף שגרתית, שנה לאחר הסדרה הראשונית, ומנת דחף שניתנה במקרי חירום, עם התהוות פצעים, כוויות חמורות, או פציעות אחרות, שעשויות לגרום לטטנוס.
ב) לאורך כל תקופת מלחמת העולם השנייה תועדו 12 מקרים של טטנוס בצבא ארצות הברית.
ג) במלחמת העולם הראשונה היו 70 מקרי טטנוס מתוך כחצי מיליון אשפוזים בשל פצעים ופציעות. שכיחות של 13.4 ל-100,000 פצעים. במלחמת העולם השנייה היו כמעט שלושה מיליון אשפוזים בשל פצעים ופציעות, עם שיעור של 0.44 מקרי טטנוס ל-100,000 פצעים.
הדו"ח מביא אותנו למסקנה שחיסונים שיחקו תפקיד בהפחתת טטנוס בחיילים אמריקאים פצועים, במהלך מלחמת העולם השנייה, בהשוואה למלחמת העולם הראשונה וכי הפחתה זו מעידה על יעילות חיסון טטנוס. עם זאת, ישנם גורמים נוספים (למשל הבדלים בפרוטוקולי טיפול בפצעים, כולל השימוש באנטיביוטיקה, סבירות גבוהה יותר של זיהום פצע על ידי גללי סוסים העשירים בפעילות חיידקי הטטנוס כבר במלחמות קודמות, כאשר הסוסים היו בשימוש על ידי חיל הפרשים, וכו'), שאמורים לגרום לנו לבקר את התפיסה כי חיסון הטטנוס לבדו הפחית, במהלך מלחמת העולם השנייה, פגיעה מטטנוס.
ידוע כי טטנוס חמור, ואף קטלני, עשוי לפגוע באנשים שאך חוסנו עם רמות גבוהות של נסיוב-נגד [11]Abrahamian, F.M., Pollack, C.V., Jr., LoVecchio, F., Nanda, R. & Carlson, R.W. Fatal tetanus in a drug abuser with "protective" antitetanus antibodies. J Emerg Med 18, 189-193 (2000). [12]Beltran, A. et al. A case of clinical tetanus in a patient with protective antitetanus antibody level.South Med J 100, 83 (2007). [13]Berger, S.A., Cherubin, C.E., Nelson, S. & Levine, L. Tetanus despite preexisting antitetanus antibody.JAMA 240, 769-770 (1978). [14]Crone, N.E. &Reder, A.T. Severe tetanus in immunized patients with high anti-tetanus titers.Neurology 42, 761-764 (1992). [15]Passen, E.L. & Andersen, B.R. Clinical tetanus despite a protective level of toxin-neutralizing antibody. JAMA 255, 1171-1173 (1986). [16]Pryor, T., Onarecker, C. &Coniglione, T. Elevated antitoxin titers in a man with generalized tetanus. J FamPract 44, 299-303 (1997).. למרות שהספקנים עשויים לומר שאין חיסון יעיל ב- 100% מהזמן, המצב עם חיסון הטטנוס הוא שונה לגמרי. במקרים אלו של אנשים שאינם מוגנים מטטנוס למרות התחסנותם, החיסון היה באמת מאוד יעיל מבחינת רמות נוגד הרעלן בדם, אבל נראה כי הדבר לא עזר למנוע טטנוס באנשים אלו.
היווצרות מחלת הטטנוס, למרות נוכחות נוגד הרעלן בדם, הייתה אמורה להניף דגל אדום לגבי ההיגיון שמאחורי תכנית חיסון הטטנוס. ואולם, דיווחים כאלה תמיד פורשו כאינדיקציה לכך שנדרשות רמות גבוהות ממה שחשבו בעבר של נוגד הרעלן בדם, כדי להגן מטטנוס, ומכאן הצורך בזריקות דחף תכופות יותר, אם לא לכל החיים. אז כמה גבוהות "ממה שנחשב בעבר" צריכות להיות רמות נוגד הרעלן בדם, על מנת להבטיח הגנה מפני טטנוס?
קרון ורדר (1992) תיעדו מקרה מוזר של טטנוס חמור בגבר בן 29 ללא מחלות רקע קיימות וללא היסטוריה של שימוש בסמים, האופייניים בקרב קורבנות הטטנוס המודרניים בארצות הברית. בנוסף לסדרה הרגילה של חיסוני טטנוס וזריקות הדחף, אותן קיבל עשר שנים קודם לכן בעת שירותו הצבאי, חולה זה חוסן פעמים רבות (חוסן עם רעלן טטנוס כדי לפתח רמות נוגדנים גבוהות במיוחד) בהיותו מתנדב לצורך ייצור מסחרי של חיסוני טטנוס סבילים (TIG). הוא היה במעקב אחר רמות הנוגדנים בדמו וכצפוי, פיתח רמות גבוהות של נוגד רעלן לאחר תהליך ההתחסנות המוגבר אותו עבר. אף על פי כן, הוא חלה בטטנוס באופן חמור, 51 ימים לאחר ההליך, למרות נוכחות מתועדת בבירור של נוגדני הרעלן בדם לפני המחלה. למעשה, בעת אשפוזו בבית החולים לצורך טיפול בטטנוס, רמות הנוגדנים בדמו נמדדו ונמצאו גבוהות בערך פי 2,500 מהרמה הנחשבת למגנה. מצב הטטנוס שלו היה חמור ונדרשו יותר מחמישה שבועות של אשפוז בטיפול נמרץ. מקרה זה הוכיח כי הימצאות נוגדנים בדם לא הצליחה למנוע טטנוס חמור, אפילו ברמות הגבוהות פי 2,500 ממה שנחשב מספיק למניעת טטנוס במבוגרים.
הממסד הרפואי בוחר להעלים עין מהמחסור בראיות מדעיות מוצקות לביסוס האמונה שלנו בזריקת טטנוס. כמו כן, הוא בוחר להתעלם מהראיות הזמינות העומדות בסתירה ליכולת המוערכת, אך לא מוכחת – של נוגדני הרעלן בדם שמקורם בחיסון – להפחית את סיכון הטטנוס בכל אחד, פרט לילודים שאימהותיהם חוסנו בהריון, שאפילו הם לא זקוקים לאמצעי החיסון הזה, כל עוד חבל הטבור שלהם מטופל באמצעים סטריליים.
חומצה אסקורבית כטיפול בטטנוס
נסיוב-נגד הוא לא הטיפול היחיד שנוסה בטטנוס. חומצה אסקורבית (ויטמין C), נוסתה אף היא. מחקר מוקדם בחומצה אסקורבית הוכיח שאף היא יכולה לנטרל את רעלן הטטנוס [17]Jungeblut, C.W. Inactivation of tetanus toxin by crystalline vitamin C (L-ascorbic acid). J Immunol 33, 203-214 (1937)..
במחקר קליני של טיפול בטטנוס, אשר נערך בבנגלדש בשנת 1984, יישום הנהלים המקובלים, כולל נסיוב האנטי טטנוס לחולים שנדבקו בטטנוס, הותיר 74% תמותה בקבוצת הגיל 1-12 שנים ו-68% בקבוצת הגיל של 13-30 שנים. מנגד, מתן תוספת יומית של 1 גרם חומצה אסקורבית לווריד הורידה את התמותה הגבוהה הזו ל-0% בקבוצת הגיל 1-12 ול-37% בקבוצת הגיל של 13-30 [18]Jahan, K., Ahmad, K. & Ali, M.A. Effect of ascorbic acid in the treatment of tetanus. Bangladesh Med Res Counc Bull 10, 24-28 (1984).. החולים המבוגרים היו מטופלים באותה הכמות של חומצה אסקורבית, ללא התאמות למשקל גופם.
למרות היותו מחקר קליני מבוקר, לא ברור מתיאור הניסוי האם רישום החולים לקבוצת הטיפול בחומצה אסקורבית, לעומת קבוצת הביקורת שקיבלה פלסבו, נעשה באופן אקראי וחסר פניות, כאשר אלו דרישות ביו-סטטיסטיות חיוניות למניעת הטיות שונות. ביצוע מחקר מקיף יותר הכרחי, בטרם ניתן יהיה להמליץ על טיפול תוך ורידי של חומצה אסקורבית, כטיפול הסטנדרטי בזיהום טטנוס [19]Hemilä, H. &Koivula, T. Vitamin C for preventing and treating tetanus. Cochrane Database Syst Rev 2:CD006665 (2008).. תמוה שאין כל תיעוד ראוי על ניסוי אקראי מבוקר בפלסבו על חומצה אסקורבית בטיפול בטטנוס, מאז 1984 לטובת מדינות מתפתחות, שבהן טטנוס הפך לאחת המחלות הקטלניות ביותר. זאת בניגוד גמור למיליוני הדולרים הפילנתרופיים שהוזרמו לצורך מימון חיסון טטנוס בעולם השלישי.
עמידות טבעית לטטנוס
בתחילת המאה ה-20, זוג חוקרים, ד"ר קרל טנברווק ויוהנס באואר, עסקו במחקר מעבדתי בנוגד הרעלן, שהיה הרבה יותר קרוב לטיפול בעמידות טבעית לטטנוס מאשר מחקר המעבדה האופייני לתקופתם. מספרי לימוד באימונולוגיה, ומן ההיסטוריה של המחקר האימונולוגי הושמטו ניסויי ההגנה מטטנוס בחזירי ים, יחד עם נתונים סרולוגיים ובקטריולוגיים רלוונטיים בבני אדם שבכל זאת סיפקו הסבר טוב להיות הטטנוס מחלה נדירה למדי במדינות רבות ברחבי העולם, מלבד בתנאי מלחמות בעבר.
מניסיונם של חוקרי טטנוס אלו, הזרקה של נבגי טטנוס רדומים לעולם לא יכולה לגרום בעצמה לטטנוס אצל חיות מעבדה. על מנת לפתח טטנוס בניסוי באמצעות נבגי טטנוס (שלא כמו על ידי הזרקת רעלן מן המוכן, מה שלעולם לא קורה בנסיבות טבעיות, בכל מקרה), היה צורך בערבוב מראש של נבגים עם חומרים מגרים, שיכולים למנוע ריפוי מהיר באתר הזרקת הנבגים ובכך ליצור תנאים התורמים להתפתחותם. בעבר, חוקרים היו משתמשים בשבבי עץ, ספונין, סידן כלוריד, או aleuronat (קמח שנעשה עם aleurone) כדי לבצע משימה זו.
ב-1926, כשכבר היו מודעים לעובדה שחשיפה אוראלית לנבגי טטנוס אינה מובילה לטטנוס קליני (קרי למחלה עצמה), החליטו ד"ר טנברווק וד"ר באואר לנסות לקבוע האם הזנת חיות מעבדה בנבגי טטנוס עשויה לספק הגנה מפני טטנוס שמקורו בהזרקת נבגים בתנאי מעבדה. בניסוי שלהם כמה קבוצות של חזירי ים קיבלו מזון המכיל זנים שונים של חיידקי קולוסטרידיום טטני. קבוצה נפרדת של בעלי חיים שימשה כקבוצת הביקורת שלהם ותזונתם הייתה נקיה לגמרי מקולוסטרידיום טטני. לאחר שישה חודשים, לכל הקבוצות הוזרקו מתחת לעור נבגים, מעורבבים מראש עם aleuronat. הקבוצות שנחשפו קודם לכן לנבגים דרך הפה לא פיתחו תסמיני מחלה בעוד שבקבוצת הביקורת התפתחה מחלת הטטנוס. ההגנה שנצפתה הייתה לזן מסוים, כיוון שבעלי החיים עדיין הראו התפתחות של מחלת הטטנוס כאשר הוזרקו להם נבגים מזן שלא הוזנו בו. אבל כאשר הוזנו במגוון זנים, הם פיתחו הגנה כנגד כולם.
מדהים למדי כי להגנה מפני טטנוס שהושגה באמצעות הזנת נבגים, לא היה שום קשר לרמות של נוגדי הרעלן בדמם של בעלי חיים אלה. תחת זאת, ההגנה הייתה מתואמת עם נוכחותו של זן אחר של נוגדן, הנקרא אגלוטינין (נוגדן מצמית) – בשל יכולתו להצמית (לאחד לגוש) נבגי קולוסטרידיום טטני במבחנה. בדיוק כמו שההגנה שנצפתה הייתה מזן מסוים, אגלוטינין הנו גם זן מסוים אחר. נתונים אלה עולים בקנה אחד עם תפקיד האגלוטינין לזן המסוים, ולא של נוגד רעלן, בהגנה טבעית מטטנוס. המנגנון לו האגלוטינינים לזן מסוים היו שותפים ביצירת הגנה מטטנוס בבעלי החיים הללו, נותר ללא מחקרי המשך.
כיצד נתוני ניסוי אלה בחיות מעבדה מתייחסים לבני אדם? בתחילת המאה ה-20, לא רק בעלי חיים, אלא גם בני האדם, נמצאו כנשאי מעיים של קולוסטרידיום טטני מבלי שפיתחו טטנוס. כ-33% מבני האדם שנבדקו ומתגוררים באזור בייג'ינג, סין, נמצאו נשאי קולוסטרידיום טטני מבלי שתהיה להם היסטוריה קודמת או נוכחית של מחלת הטטנוס [20]Tenbroeck, C. & Bauer, J.H. The tetanus bacillus as an intestinal saprophyte in man.J Exp Med 36, 261-271 (1922).. באואר ומאייר (1926) מצטטים מחקרים אחרים, אשר דיווחו על כ-25% מהנבדקים הבריאים שנמצאו כנשאי קולוסטרידיום טטני באזורים אחרים של סין, 40% בגרמניה, 16% באנגליה, ובממוצע 25% בארה"ב, האחוז הגבוה ביותר במרכז קליפורניה והנמוך ביותר בחוף הדרומי. בהתבסס על המחקר בקליפורניה: גיל, מין, או עיסוק המציין את הקרבה לסוסים לא נמצאו כמשחקים תפקיד בהפצת קולוסטרידיום טטני בבני אדם.
במחקר נוסף שבוצע בשנות ה-20 בסן פרנסיסקו, קליפורניה, לכ-80% מהנבדקים היו רמות שונות של אגלוטינינים שנצמדו לכחמישה זני קולוסטרידיום טטני בכל פעם, למרות שאף נוגד רעלן לא ניתן היה לזיהוי בדמם של נשאים אלה. אף לא ניתן היה לזהות אורגניזמים של קולוסטרידיום טטני בצואת הנשאים הללו [21]Coleman, G.E. & Meyer, K.F. Study of tetanus agglutinins and antitoxin in human serums. J Infect Dis 39, 332-336 (1926).. סביר להניח כי נבגי טטנוס חלפו במעיהם בעבר והותירו ראיות סרולוגיות לחשיפה אוראלית, מבלי להתפתח לאורגניזמים המייצרים רעלן. יהיה זה חשוב לדעת את שיעור האגלוטינינים שנצמדים לנבגי קולוסטרידיום טטני באופן טבעי בבני אדם, בחלקים שונים של העולם כיום, במקום להסתמך על הנתונים הישנים. אך מחקרים כאלה אינם צפויים להתבצע עוד.
למרבה הצער, נראה שמחקר נוסף על אגלוטינינים הנרכשים באופן טבעי ועל האופן שבו הם מעורבים בהגנה מפני טטנוס קליני ננטש לטובת מחקר משתלם יותר, על נוגדני רעלים וחיסונים. לו מחקר כזה היה ממשיך, הוא היה מאפשר לנו הבנה ברורה יותר על הגנות הטטנוס הטבעיות, שייתכן וכבר יש לנו, מכוח החשיפה האוראלית שלנו לנבגי קולוסטרידיום טטני שנמצאים בכל מקום ואינם פעילים.
מאחר והיקף התנגודת הטבעית שלנו לטטנוס קליני אינו ידוע, בשל המחסור במחקרים מודרניים, כל מה שאנחנו יכולים להיות בטוחים בו זה שמניעת נבגי טטנוס רדומים להתפתח למיקרואורגניזמים מייצרי רעלן, הוא צעד חשוב ביותר בניהול חתכים בעור ופצעים שעלולים להיות מזוהמים. אם שליטה בשלב מכריע זה של מניעת התפתחות נבגים מוחמצת וייצור רעלן מתפתח, יש לנטרל את הרעלן לפני שהוא מצליח להגיע לקצות עצבים.
גם נוגד הרעלן וגם חומצה אסקורבית מציגים מאפיינים לנטרול רעלנים במבחנה. בגוף, לעומת זאת, נוגד רעלן שנוצר עקב החיסון נמצא בדם, ואילו הרעלן עשוי להיות מיוצר באופן ממוקד במקום הפגיעה בעור או בשריר. זה יוצר מכשול פיזי ברור במאמץ לנטרל רעלן באופן יעיל, אם בכלל, באמצעות נוגדני הרעלן בדם שנוצרים עקב חיסון. יתר על כן, מעולם לא בוצעו בעבר מחקרים מבוקרי פלסבו שישללו את החשש למכשול כזה, על ידי מתן ראיות ברורות ליעילות של חיסוני טטנוס בילדים ומבוגרים. עם זאת, הממסד הרפואי מסתמך על אינדיקציה של נוכחות נוגדני הרעלן בדם ומונע שימוש בחומצה אסקורבית במניעת טטנוס ובטיפול בו.
כשהליך רפואי ישן בעל יעילות בלתי ידועה, כמו חיסון טטנוס, הפך לסטנדרט של טיפול רפואי במשך תקופה ארוכה, השלמת ביסוס היעילות שלו, באמצעות ניסוי מבוקר פלסבו קפדני מודרני נחשבת לא אתית במחקר אנושי. לכן, התקווה היחידה שלנו להתקדמות בטיפול טטנוס היא שחקירה נוספת של טיפול בחומצה אסקורבית תבוצע, וכי טיפול זה יהיה זמין לחולי טטנוס ברחבי העולם, עם תיאור יעילותו, על פי סטנדרטים ביו-סטטיסטיים קפדניים.
עד אז, מי ייתן והאמונה העיוורת בחיסוני הטטנוס תעזור לנו!
מקורות מידע